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随着医学的不断发展,人们对肿瘤的认识越来越深入,同时对肿瘤模型的要求也越来越高。PDX (Patient-derived xenograft )模型,由于其更贴近病人的肿瘤遗传特性和异质性(Fig 1),不断受到药企和科研院所的青睐。然而PDX模型因为在构建过程中受制于异源移植物免疫反应,所以免疫缺陷动物?#28304;?#33267;关重要。

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Fig 1. PDX模型保?#33267;?#32959;瘤组织的异质性与遗传特性[1]

与裸鼠、NOD-Scid小鼠相比,B-NDG?(NOD-Prkdcscid IL2rgtm1/Bcgen)重度免疫缺陷小鼠是构建PDX模型更好的选择(Fig 2 )。B-NDG小鼠缺乏T、B、NK细胞,对人源细胞和组织几乎没有排斥反应,因此更利于肿瘤组织的生长。

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Fig 2. B-NDG 小鼠优势

百奥赛图基于B-NDG小鼠已成功构建100余例PDX模型,其中成功构建血液瘤PDX模型3例,乳腺癌PDX模型11例(Fig. 3)。

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Fig 3.已成功构建的PDX模型

对PDX模型进行外显子测序显示实体瘤PDX模型中TTN、KMT2D等基因突变频?#24335;?#39640; (Fig 4)。

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Fig 4. 实体瘤PDX外显子突变基因Top24

B-NDG小鼠PDX模型在人免疫系统重建后是检测肿瘤药效的理想工具。针对不同癌种或不同药物类型,可以构建不同模型进行药理药效检测。

基于B-NDG小鼠构建PDX模型应用实例

1. 三阴乳腺癌PDX模型药效实验

三阴乳腺癌ER-/PR-/HER2-)占乳腺癌总确诊的15%~20%,因为其肿瘤异质性很高,同时复发率高、转移期早?#20197;?#21518;性差而被称为“最难治疗的乳腺癌”。目前各大药企及研究机构针对抗三阴乳腺癌药物正在加紧研发,百奥赛图针?#28304;?#31867;疾病构建了独特的三阴乳腺癌PDX模型并在免疫重建后进行了化药药效检测(Fig 5),为相应药物研发及治疗策略的研究提供有力的模型支撑。

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Fig 5. 三阴乳腺癌化药药效实验

结果显示:与对照组相比,Drug X显著抑制了三阴乳腺癌PDX模型鼠体内的肿瘤生长。

2. 胃癌PDX模型抗体偶联药物药效检测

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)是一种通过化学键将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上的抗体药物。随着brentuximabvedotin(SGN-35,商品名Adcetris)和Ado-trastuzumabemtansine(T-DM1,商品名Kadcyla)被应用到肿瘤治?#39057;?#20013;,ADC药物再次成为明星药物。百奥赛图利用B-NDG小鼠构建了胃癌PDX模型并在免疫重建后进行了ADC药物药效检测(Fig 6)。

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Fig 6. 胃癌抗体偶联药物药效实验

结果显示:与PBS对照组相比,两?#36136;?#35797;ADC药物和阳性对照组不同程度抑制了PDX模型鼠体内的肿瘤生长,基于B-NDG小鼠构建的PDX模型是研究ADC抗肿瘤药效的理想工具。

PDX由于良好的异质性和遗传特?#36234;?#26159;未来肿瘤学发展和肿瘤药物临床前药效实验的热门方向。基于B-NDG小鼠的PDX肿瘤模型,百奥赛图致力于为科研和医药领域的肿瘤学发展助力,更多内容请访问百奥赛图官网,我们将竭诚为您服务。

参考文献

[1] Sulaiman A, Wang L. Bridging the divide: preclinical research discrepancies between triple-negative breast cancer cell lines and patient tumors[J]. Oncotarget, 2017, 8(68): 113269.

 

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